Erhält ein Mensch, der noch nicht mit Sars-CoV-2 infiziert war, die erste Impfdosis der mRNA-Impfstoffe von Biontech oder Moderna oder eines Vektorvakzins wie von Astrazeneca, bringen diese körpereigene Zellen dazu, das Spike-Protein des Virus herzustellen. Und an dieses binden B-Zellen, die das Protein mit ihrem spezifischen Rezeptor, einer Art in die Zellmembran eingebautem Antikörper, erkennen. Dieser Rezeptor ist zentral. Sobald er das passende Antigen bindet, aktiviert er die B-Zelle. Daraufhin wandert sie in den nächsten Lymphknoten, wo sie sich – mit Unterstützung durch T-Helferzellen – schnell vermehrt.

Dass es im Körper B-Zellen mit einem zum Spike-Antigen passenden Rezeptor gibt, ist garantiert. Jeder Mensch hat etwa zehn Milliarden verschiedene B-Zellen, die jede erdenkliche dreidimensionale Struktur binden. „Egal, mit was ich mich infiziere, mein Körper ist vorbereitet“, sagt Ralf Küppers, Professor für Zellbiologie an der Uni Duisburg-Essen. Jede der verschiedenen B-Zellen trägt einen etwas anderen Rezeptor, hervorgegangen aus einer zufälligen Umsortierung von Genen. Das macht sie einzigartig im Säugetierorganismus.

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„Keine andere Zellpopulation verändert so sehr ihr Erbgut wie die B-Zellen“, sagt Ralf Küppers, innerhalb der Deutschen Gesellschaft für Immunologie Sprecher des Arbeitskreises B-Lymphozyten. „Das heißt, Enzyme schnippeln wirklich Teile aus dem Chromosom heraus und setzen diese dann neu zusammen.“ Dadurch ergeben sich theoretisch 100 Milliarden Kombinationsmöglichkeiten, das Ergebnis ist ein Arsenal von etwa zehn Milliarden verschiedener B-Zellen in jedem Menschen, die zusammen in der Lage sind, jede erdenkliche fremde Molekülstruktur zu erkennen.

Nach erster Dosis: Evolution im Zeitraffer auf Zellebene

Wenn eine B-Zelle zu ihrem Rezeptor – quasi einem Antikörper, der in der Membran verankert ist – das passende Antigen erkennt, teilt sie sich zum einen in B-Gedächtniszellen, zum anderen in sogenannte Plasmazellen. Sie bilden Antikörper und geben diese ins Blutserum ab – nach etwa einer Woche sind die ersten nachweisbar. Weil diese ersten Antikörper auf einem Zufallstreffer beruhen, binden sie das Antigen, hier also das Spike-Protein, noch nicht besonders gut. Doch der Körper hat eine Lösung gefunden, sich schnell zu verbessern: Die Abkömmlinge der ersten passenden B-Zellen durchlaufen eine Evolution im Zeitraffer – und genau diesen Mechanismus nutzt man beim Boosten.

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Die Zellen schalten speziell für die beteiligten Gene einige Sicherheitssysteme ab, die normalerweise Mutationen verhindern. Sie erzeugen mit dem Enzym AID (activation-induced cytidine deaminase) zufällige Mutationen in den Genregionen, aus der die Bindungsstelle des Antikörpers hervorgeht. „Das nennt man somatische Hypermutation – Tag für Tag werden die Antikörper besser, bis heute für mich ein faszinierender Prozess“, sagt Küppers. „Bei jeder Zellteilung entstehen ein bis zwei neue Mutationen, die Mutationen in den Antikörpergenen sind fast eine Million mal häufiger als normale Fehler bei der Zellteilung von Körperzellen.“

Dabei entstehen viele schlechtere Rezeptoren und nur wenige bessere. Doch während die schlechter bindenden B-Zellen absterben, erkennen die wenigen verbesserten Zellen das Spike-Protein besser und bekommen dadurch ein stärkeres Signal, sich zu vermehren. Einerseits zu Plasma- und andererseits wiederum zu Gedächtniszellen. Durch diesen Prozess der Affinitätsreifung werden die Antikörper immer besser. „Nach zwei bis drei Wochen passen sie dann gut auf das Antigen.“

Nach zweiter Dosis: Zweite Infektion wird imitiert

Und genau das ist das Prinzip hinter der zweiten Impfdosis. Nicht umsonst liegen zwischen der ersten und der zweiten Impfung bei den RNA-Impfstoffen mindestens drei Wochen. Die erste Runde der Affinitätsreifung sollte abgeschlossen sein, damit der Booster optimal funktionieren kann. Eine solche zweite Impfung imitiert dann eine zweite Infektion.

Die Gedächtniszellen mit den gut bindenden Rezeptoren schwimmen im Blut, erkennen das Spike-Protein und begeben sich daraufhin in die Lymphknoten. Wiederum wird die somatische Hypermutationsmaschinerie angeworfen und es entstehen bei der Zellteilung Plasmazellen, die dann noch besser bindende Antikörper produzieren und Gedächtniszellen, die diese Information abspeichern.

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Wie wirksam der Boost ist, ob also dadurch eine neue Runde der Affinitätsreifung hervorgerufen werden kann, hängt auch von der Art des Impfstoffs ab. RNA-Impfstoffe werden in Fetthüllen verpackt und injiziert – das Immunsystem hat keine Chance, diese zu erkennen. „Nach dem Boosten wird deshalb, genau wie nach der ersten Impfdosis, viel Spike-Protein gebildet“, sagt Steve Pascolo, als Mitbegründer des Tübinger Biotech-Unternehmens Curevac Miterfinder der RNA-Impfung und heute Forscher am Unispital Zürich. „Dadurch folgt eine starke Immunreaktion auf die zweite Dosis des RNA-Impfstoffs.“

Impfreaktionen bei Biontech und Moderna nach zweiter Dosis häufiger

Entsprechend ist der Anteil der Menschen mit Impfreaktionen bei den Vakzinen von Moderna und Biontech/Pfizer nach der zweiten Dosis höher als nach der ersten – umgekehrt ist es beim Vektorimpfstoff Vaxzevria von Astrazeneca. Die starke Erstreaktion tritt vor allem bei jüngeren Menschen auf, deren Immunsystem generell stark reagiert – auf eine Dosis von 50 Milliarden injizierter Viren, die man bei einer natürlichen Infektion mit Adenoviren kaum erreichen kann.

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Die Sekundärreaktion verläuft dann schwächer, Grund könnte die Immunität gegen den Vektor sein. „Im Gegensatz zum RNA-Impfstoff wird ja ein Virus injiziert, gegen das es nach der ersten Dosis eine Immunantwort gibt“, sagt Pascolo. „Deshalb werden beim Boost viele Vektoren von Antikörpern weggefangen, es wird wenig Spike-Protein gebildet, die Immunreaktion fällt deshalb schwächer aus.“

Wie läuft das bei Johnson & Johnson - ohne Boosterimpfung?

Diese Immunität gegen den Vektor ist wohl auch der Grund, warum Johnson & Johnson auf eine Boosterimpfung verzichtet. „Die Entwickler haben wahrscheinlich beobachtet, dass eine zweite Impfung keine stärkere Antikörper-Antwort mehr bringt“, sagt Christian Münz, Professor für virale Immunbiologie an der Uni Zürich. „Wir sehen ja bei dem Astrazeneca-Impfstoff, dass sich die Adenovirus-Vakzine kaum boosten lassen.“

Aber nicht bei jedem Impfstoff mit zweiter Impfdosis dient diese der Verstärkung der Antikörper-Antwort. Beispiel die Masernimpfung. Nach der ersten Masernimpfung sind etwa 5 bis 9 Prozent der Kinder nicht immun. „Dieser Impfstoff besteht aus abgeschwächten Erregern“, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Uni Gießen. „Diese sind so empfindlich – es kann reichen, einen anderen Infekt zu haben, dann wirken sie nicht mehr.“

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Denn dann könne das angeborene Immunsystem so stark aktiviert sein, dass die Impfviren so schnell eliminiert werden, dass nicht mehr ausreichend Antikörper gebildet würden. Die zweite Impfdosis dient bei der Masern-Vakzine also dazu, sicherzugehen, dass überhaupt ein Impfschutz besteht. Ein vergleichbarer Effekt sei prinzipiell auch bei Corona-Impfstoffen denkbar, sagt Weber. „Auch wenn sich die mRNA ja nicht vermehren muss, um zu wirken, wie ein abgeschwächtes Virus bei einem Lebendimpfstoff, ist es vorstellbar, dass die Immunantwort nicht voll ausgeprägt wird.“

Bei Infekt auf Impfung verzichten – für den Impfstoff

Zusätzlich sind Impfstoffe auch auf Komponenten der Zelle angewiesen, die bei Infekten heruntergeregelt werden. Tatsächlich wisse man, dass die Proteinsynthese bei starken Reaktionen des angeborenen Immunsystems reduziert sei – und auf diesen Prozess sind RNA- und Vektor-Impfstoff angewiesen. Der Grund, warum man bei einem Infekt auf eine Impfung verzichten sollte, ist nicht der Schutz des Körpers, sondern der des Impfstoffs. „Es geht bei diesen Einschränkungen für Impfungen aber nur um Infekte, die mit deutlich erhöhter Temperatur einhergehen“, sagt Weber. „Ein einfacher Schnupfen ist keine Kontraindikation.“

Es gibt bisher allerdings noch keine Berichte, laut denen die Impfungen gegen Covid-19 nicht mehr wirken, wenn man einen Infekt hat. Dass es für Vaxzevria zweier Dosen bedarf, ist möglicherweise Besonderheiten des Zulassungsantrags geschuldet, während der Studien änderte Astrazenca von einem Ein-Dosis- auf Zwei-Dosis-Schema. Es gibt jedoch einige Argumente dafür, dass der Impfstoff langfristig entweder in Kombination mit einer anderen Vakzine verwendet wird – eine sogenannte heterologe Prime-Boost-Impfung – oder in Form einer einzelnen Dosis. Das Vorbild für Letzteres ist der Impfstoff des Unternehmen Johnson & Johnson, der seit Anfang März in der EU zugelassen ist.

Astrazeneca: Effektivität schon vor zweiter Dosis?

Johnson & Johnson ermittelten in ihren Zulassungsstudien eine Effektivität ihres Vakzins gegenüber symptomatischen Erkrankung von 66 Prozent nach einer Dosis, Astrazeneca gab einen Mittelwert von 70 Prozent nach zwei Dosen an (im Hauptteil der Studie betrug er allerdings nur 62 Prozent). Zuletzt zeigte eine in der Fachzeitschrift „The Lancet“ erschienene Studie, dass bei Astrazeneca die 70 Prozent auch schon nach einer Dosis erreicht wurden.

In einem Teil der Studie mit weniger Patienten verbesserte sich der Schutz, wenn das Boosten nach mehr als zwölf Wochen erfolgte. „Vorher fangen die Antikörper, die sich nach der ersten Dosis gegen die Adenovirushülle bilden, die Partikel der zweiten Dosis vermutlich noch ab, noch bevor sie nennenswert infizieren und Spike-Protein bilden können“, sagt der Virologe Christian Münz. „Unter Umständen sinkt diese Antikörperkonzentration, wenn die Zeiträume zwischen erster und zweiter Impfung weiter auseinanderliegen.“ Das erhöhe dann die Wirksamkeit.

Astrazeneca: Studien zur Kombination mit Biontech und Sputnik V laufen

Auch für die Kombination mit einem anderen Impfstoff gibt es gute Argumente. Dass wie beim Astrazeneca-Impfstoff Vaxzevria der gleiche Vektor für Erstimmunisierung und Boost verwendet wird, ist ohnehin unüblich. Der russische Impfstoff Sputnik V benutzt zwei verschiedene Adenoviren – Ad26 und Ad5 –, um eine Immunität gegen den Vektor zu verhindern. Die Entwickler der Astrazeneca-Vakzine an der Uni Oxford kombinierten in früheren Impfschemata auch ihren Schimpansen-Adenovirus-Vektor Chadox mit anderen Vektoren, etwa mit einem modifizierten Pockenvirus.

Sowohl in einem getesteten Ebola-Impfstoff als auch in einem getesteten Malaria-Impfstoff. Auch der zugelassene Ebola-Impfstoff von Johnson & Johnson beruht auf dem Prinzip eines solchen heterologen Prime-Boost-Verfahrens aus einem adenovirusbasierten und einem pockenvirusbasierten Impfstoff.

Wohl deshalb laufen mittlerweile auch Studien, die den Astrazeneca-Impfstoff mit anderen Impfstoffen in einem heterologen Prime-Boost-Schema kombinieren – mit dem RNA-Impfstoff von Biontech/Pfizer und der Vakzine, die beim russischen Impfstoff Sputnik V für die erste Dosis verwendet wird (ein Vektorimpfstoff auf der Basis des humanen Adenovirus 26). „Sarah Gilbert (Impfstoffentwicklerin an der Uni Oxford) und ihre Gruppe haben oft demonstriert, dass man mit einem heterologen Boost eine sehr robuste Immunantwort bekommt – und das ist sehr ermutigend“, sagte Mene Pangalos, geschäftsführender Vizepräsident bei Astrazeneca, bei einer Pressekonferenz und deutete damit an, dass man sogar bei dem Pharmaunternehmen selbst an ein alternatives Impfschema in der Zukunft denkt.